감히날...

1963년 FDA, 1969년 WHO, 1974년 일본 등에서 GMP 내용에 VALIDATION 규정을 정한 이후 WHO (Good Manufacturing Pratices : Guidelines od the Validation of Manufacturing Processes, 1996년)와 FDA (Guideline on General Principles of Process Validation, 1987년)에서 Validation 지침을 만들어 적극적으로 수행되고 있으며, 현재 WHO, FDA, EU, ASEAN 이 GMP를 개정하여 Validation을 규정하고 있습니다. Validation을 요약해서 정의한다면 "의약품 및 의료용구등의
특정한 공정(제조, 시험)이 예정된 품질 특성과 규격에 맞는 제품을 시종일관 생산해 낼 것이라는 것을 고도로 보증하는 문서화된 프로 그램"이라 말할 수 있습니다.

A. Validation Point

B. Validation 종류

C. Validation 대상

D. Validation 실시 방법

E. Validation의 문서화

A.Validation Point

1) 합격수준(Acceptance Criteria)과 공정/설비에 적용될 시험등을 규정한 Validation 계획서(Protocol)를 작성하는 일입 니다.

2) Validation은 단계적, 논리적, 체계적, 비용 효율적이어야 합니다.

3) Validation은 따로 분리해서 고려되어서는 안됩니다. 즉, 예방정비, Monitoring, Calibration, Change Control, Qualification을 포함하는 다른 중요한 활동에 필수적이어야 합니다.

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B.Validation 종류

1) Process Validation
"FDA의 Guideline on General Principles of Process Validation"에 의하면 어떤 공정이 미리 설정한 규격과 품질특성 (역가, 순도, 안정성, 안전성 등)에 적합한 제품을 일관되게 생산 할 수 있다는 것을 확실하게 보증할 수 있고 그 결과를 문서화하는 것"이라 정의하고 있습니다. 아울러 Process Validation는 예측적(Prospective) Validation, 동시적 (Ongoing) Validation, RE-Validation, 회고적(Retrospective) Validation으로 구분할 수 있습니다.

(1) 예측적(Prospective) Validation
신제품 또는 제품 특성에 영향을 줄 수 있는 제조공정의 개선.변경에 앞서 만들어질 제품에 대해 미리 실시되는 Validation으로서 다음의 중요 요소를 포함합니다.

-.설비기계와 공정
.설비 장치의 적격성 평가 (Equipment Qualification) : Installation, Operational and
Performance Qualification
.공정의 성능 적격성평가 (Process Performance Qualification)
-.제품 규격
-.적절한 Re-Validation에 의한 보증 system
(2) 동시적(Ongoing) Validation
제품을 실제로 생산하면서 일어날 수 있는 여러가지 변동 요인들이 허용 범위내에 있는지를 공정 관리등으로 확인 하 는 것으로 다음의 경우들이 있습니다.

-.가동개시 때의 조사로는 파악되지 않는 변화 Point : 무균실의 균상의 변화, 상수의
계절에 따른 수질 변화
-.사용 기간이 불분명한 변화 Point : HEPA 필터, HPLC의 Column의 성능
-.공정의 돌발사고 시기의 Point : 수질시험, 공기의 품질시험, 배지충전시험
(3) Re-Validation
Validation을 다시 실시하는 것으로서 다음의 경우에 필요하게 됩니다.

-.성분, 작업방법, Batch size를 변경
-.공정에 영향을 미칠만한 제조설비의 변경
-.새로운 설비의 설치
-.기계, 설비의 대폭적인 개조
-.시험 검사방법의 변경
-.중간공정이나 최종제품의 시험결과에 이상이 인정되었을 경우
Re-Validation의 내용은 변경의 정도에 따라 달라집니다. 극단적일 경우 처음부터 완전한 Validation Program을 작성 하여 Re-Validation을 행하여만 하나, 통상적으로 부분적인 Process의 Validation으로도 충분하게 됩니다.

(4) 회고적(Retrospective) Validation
이미 시판되고 있는 제품에 대하여 모아진 생산. 시험. 관리 등의 data에 따라 실시되는 Validation으로 착수 시 유의 검토해야 하 중요사항은 아래와 같습니다.

-.공정중의 모든 중요 단계의 List-up
-.계측을 필요로 하는 Process 변수의 선택
-.최종 제품 시험의 모든 시험 항목의 특성
-.통계적 평가에 의한 모든 data의 조사
2) Analytical Validation
제품, 환경, 설비, 기기시험, 검사를 위한 시험, 검사방법이 과학적인 근거, 타당성을 가지고 정하여져 있고 이것에 대한 Validation이 확립되어 있지 않으면 안됩니다. 즉, 시험, 검사방법의 Validation도 Process validation의 일환이고 그의 일부를 형성합니다.

Validation때 다음 5가지 특성의 검증이 요구됩니다.

(1) 특이성(Specificity)
공존이 예측되는 불순물, 분해물, 배합성분들이 서로 여향을 받지 않고 특이적으로 측정할 수 있는 능력을 말합니다.

(2) 직선성(Linearity)
측정법은 측정범위 내에 있어서 측정하는 특성치와 측정치와의 사이에 직선관계가 있다는 것을 전제로 하고 있다. 예 를 들어 흡광도 측정법에 의한 정량법의 경우 농도증가에 따라서 흡광도가 비례하여 증가하는 것을 증명해야 한다. 기 지량을 첨가한 시료를 시험하여 증명한다.

(3) 정밀성 (Precision)
-. 재현성 (Repeatability) 반복해서 분석할 때 재현성이 얼마나 좋으냐를 나타내는 것입니다. 다시 말해 분석값이 평균 치에 얼마나 집중되어 있느냐를 나타내는 것입니다. 실제 측정시에는 n회 반복 시험하여 얻은 결과의 표준편차를 확 인하여 2% 이내이면 적합한 것으로 봅니다. 표준편차가 크면 원인을 알 수 없는 오차인 우연오차가 크다는 것을 말 해 줍니다.
-. 매개정밀성 (Intermediate Precision) 매개정밀성은 동일시료에 대해 다른 날짜, 다른 시험자, 다른 설비 등의 실험실 변동이 미치는 변화를 확인하는 것입니다. 표준편차 2%이내이면 적합한 것으로 봅니다.

(4) 정확성 / 회수율 (Accuracy / Recovery)
실제실험에 있어서의 정확성은 동일검체에 대하여 동일한 방법으로 n회 반복시험하여 그 평균치 X를 계산할 때 X가 실제 들어있는 물질의 양에 얼마나 접근하는지를 가지고 정확성을 알 수 있다. 통계적 처리는 실제 들어있는 표준치 X와 측정평균치 X (n,s) (s ; 표준편차) 사이의 차이에 대한 유의성을 판정한다. 유의성은 Student t값을 구하여 판정 합니다. 제제중에는 목적성분을 정량할 때 공존하는 성분에 의해 방해를 받을 수 있습니다. 확인방법은 정량의 목적성 분을 추가하여 정량할 때 추가된 양이 정확하게 회수되는 지로 입증합니다.

(5) 견고성 (Ruggedness)
다소의 조건변동이 주어지더라도 측정결과가 변동되지 않도록 설정되어 있는가를 보는 것입니다.
다음의 사항을 검토합니다.

-. Column-to-Column Variability
-. Stability of Analyte Solution
-. Inter-laboratory Check
-. Other Factory
3) Cleaning Validation

GMP에서 중요시하는 교차오염(Cross Contamination)을 방지하기 위해서 정립되고 있으며 1993년도 발표된 Cleaning Validation에 대한 Inspection Guide에서 기계장치의 설계, Cleaning Procedure 및 문서화, 분석법, 검체 채취법, 한도 치 설정, 기게장치의 선택, 재시험에 대해 언급하고 있습니다.

4) Utility system Validation

제조용수 시스템, 공조시스템,청정환경등이 포함되고 있으며 가장 중요한 공조 시스템은 아래와 같습니다.

(1) 공조시스템

-. Design Qualification(DQ) 설계사양의 기본설계와 상세 설계일치 각 작업실의 청정도(Class 100, 1000, 100,000) 사 람/원자재의 흐름 상기제조 공정에 따른 청정도, 온도,습도, 차압, 환기 횟수, 집진 시스템.
-. Installation Qualification(IQ) HVAC 관련 확인사항 Utilities확인 : 배치, 용량접속 설비확인
List별 기본설계와 일치 Calibration : List별 계측기기 검 교정 확인 설비가동성 설치상태, 배관접속, 단열시공, 전선 접속, Motor류 가동, Valve류 설치가동, Dumper, Diffuser, Return gill, Duct등의 완전성, 자동 Dump의 풍량조절 기능 확인.
-. Operational Qualification(OQ) 각 설비의 운전제어 상태 Dumper ,풍량,풍속,정압,가습, 제습능력 Terminal filter leakage DOP test Filter Frame Seal 조임 완전성 환기횟수 실간 차압(1.25mmHg - 1.5mmHg) 환기율 : 20% 온도, 습도, 기류 풍량
-. Performance Qualification (PQ)
공조기 : 정상운전확인
집진기 : 기류, 방향, 흡인속도
청정도 확인 : Class 100, 10,000, 100,000 부유균
5) Computer Validation

현재 제조관리, 품질관리, 재고관리 등이 컴퓨터로 이루어지고 있으며, 컴퓨터와 관련해서 일어날 수 있는 문제점으로는 프로그램 오류 및 보완관리가 있습니다. 이에 Program nullation을 해서 input에 대응하는 output이 정확한지를 확 인. 검증하여 문서로 작성. 보관해야 합니다.

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C.Validation 대상

통상적으로 Validation의 대상을 4M으로 표시합니다.

1) Man (사람)
2) Machine (기계, 기구, 설비, 환경)
3) Material (원료, 재료, 제품)
4) Method (작업방법, 제조방법, 시험방법, 검사방법)
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D.Validation 실시 방법

Validation의 실시방법은 미리 만들어진 Validation Time Schedule에 따라 진행하면 편리합니다.

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E.Validation의 문서화

문서화에 포함되어야 할 문서로는 Validation master plan, Validation Time Schedule, Validation
실시계획서, Validation 결과보고서 등이 있습니다.

1) Validation master plan에 포함되어야 할 사항

(1) Validation project의 구성 및 조직
(2) Validation List
(3) Validation에 필요한 SOP list
(4) Protocol의 개요
(5) 요원 교육 계획
(6) 필요한 계측기기의 배치 및 그 교정
(7) 필요한 인원 및 구성
(8) Protocol 및 기록양식, 분류, 번호부여 방법
(9) 제법의 개요
(10)제품.원자재의 규격 시험방법의 개요
(11)원자재의 조달 계획
(12)Validation Time Schedule
2) Validation 실시 계획서에 포함 되어야 할 사항

(1) 과제명
(2) Validation의 목적
(3) 기대 효과
(4) Validation 방법
(5) Validation의 평가 방법
(6) Validation 실시 시간
(7) 담당자
(8) 계획서의 작성자 및 작성날자
(9) 기타 사항 (개정 등)
3) Validation 결과보고서에 포함 되어야 할 사항

(1) 각종 기록 내용
(2) Validation 실시 결과
(3) 실시항목의 평가
(4) 기타 사항

 출처 : 다음 ahnliebe님의 글