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~코로나바이러스 확산  

신종 코로나 바이러스를 둘러싼 과학적 퍼즐들

둥위훙 

2020년 2월 12일 업데이트: 2020년 2월 14일 
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신종코로나바이러스(2019-nCoV)의 갑작스러운 발생으로 중국 후베이성 전 지역과 저장성 주요 도시 세 곳이 격리됐다. 다른 나라에서는 자국민을 탈출시키고 중국행 항공편을 제한하고 있다. 빠른 전염 속도에 중국을 포함한 전 세계 공중보건에 비상이 걸렸다.

현재 바이러스의 발생과정, 사람 간 전염기간, 감염자에 대한 임상 관리 등 중국이 제공하는 정보가 제한돼 연구자들의 지식 역시 단편적이지만, 최근 연구 논문에 실린 과학자들의 발견을 아래에 정리했다.

란셋 게재 논문 “신종코로나, 자연적 발생 아닌 것 같다”

대부분 논문에 따르면 신종코로나바이러스(이하 신종코로나)는 가장 가깝다는 박쥐 코로나바이러스와 유사성이 88%에 그쳤다. 사스와는 79%, 메르스와는 50%였다.

중국 질병통제예방센터의 루뤄젠 우한대 바이러스학 국가중점실험실 교수 등은 지난 1월 30일 국제 학술지 란쳇에 실린 논문에서 “(자연적으로 발생하는) 재조합은 아마도 이 바이러스의 발생 원인이 아닌 것 같다”고 밝혔다.

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지난 1월 27일 그리스의 과학자 5명이 신종코로나의 유전자를 분석해 “유전자 거의 절반이 새로운 혈통에서 왔음을 보여준다. 사르베코바이러스(sarbecovirus)의 하위 유전체에 속하는 다른 바이러스들과 유전적으로 연관성이 없다”고 밝혔다.

이들은 신종코로나가 “지금까지 발견된 다른 어떤 코로나바이러스에서도 보이지 않았던 특이한 중간 마디를 지니고 있다”며 새로운 형태의 코로나바이러스임을 시사했다.

또한 신종코로나가 다른 코로나바이러스의 자연적 돌연변이로 생겨났다는 기존 가설을 기각했다.

이 논문은 정식 학술지가 아닌 논문 사전 공개사이트인 ‘바이오아카이브(Biorixv)’에 발표됐으며, 동료리뷰(peer review)를 거치지 않은 초고다.

우한 코로나바이러스의 ‘퍼즐’ 조각들. 12시부터 시계방향으로 ‘다른 코로나 바이러스들과 유전적으로 멀다’ ‘바이러스 수용체(ACE2)의 세포침입력은 사스 바이러스와 유사’ ‘사이토카인 폭풍(면역체계 과민반응)’ ‘빠른 사람 간 전염 속도와 사망률’ ‘HIV 치료제 사용의 임상결과’ ‘스파이크 단백질의 변형에도 보존된 ACE2 수용체 침입력’ | 동위훙 박사

신종코로나 유전자 서열 분석…단기간에 하나의 원천에서 발생

신종코로나는 RNA(리보핵산)바이러스로 자연적인 돌연변이 가능성이 높다. 루 교수는 란쳇 논문에서 “코로나바이러스는 전형적인 RNA바이러스이며, 평균 진화율이 매년 사이트당 약 10-4 뉴클레오티드 치환으로 증식 주기마다 돌연변이를 일으킨다. 서로 다른 환자에게서 검출된 신종코로나의 유전자 서열이 99.9% 이상 동일하다는 점은 주목할 만하다. 이는 신종코로나가 단기간 내에 하나의 원천에서 나왔으며 비교적 빠르게 검출됐음을 나타낸다”고 밝혔다.

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지난 1월 31일 미국 최고의학관(CMO) 존 코헨 박사는 ‘사이언스’ 기고문에서 “바이러스가 사람들 사이에서 유행하는 시간이 길수록, 더욱 많은 돌연변이를 일으켜 감염자마다 서로 다른 바이러스를 지니게 된다. 현재까지 공개된 신종코로나의 유전자 서열 분석결과를 보면, 최대 7개 뉴클레오티드 정도만 달라졌다. 이는 바이러스가 사람에게 감염된 게 아주 최근에 일어났음을 나타낸다. 그러나 어떤 동물에 의해 사람으로 옮겨졌는지는 여전히 미스터리”라고 했다.

신종코로나, 박쥐·화난수산시장 발생설로는 설명 어려워

루 교수 등은 바이러스의 자연적 숙주에 대해서도 논의했다. 초기 가설은 바이러스가 우한시의 화난(華南)수산시장에서 팔리는 박쥐를 통해 사람으로 옮겨졌다는 설이었다.

루 교수 등은 논문에서 “첫째, 바이러스 발생이 처음 보고된 2019년 12월 말에는 우한지역의 박쥐류가 대부분은 동면한다. 둘째, 화난수산시장에서는 박쥐가 팔리거나 발견되지 않았지만, 다양한 육상동물들(마말 포함)이 거래되고 있었다. 셋째, 신종코로나는 가까운 박쥐 바이러스(SL-CoVZC45, SL-CoVZXC21)와 유전자 서열 동일성이 90% 미만이므로, 두 바이러스는 신종코로나의 직계 조상이 아니다”라고 했다.

그러면서 신종코로나의 첫 숙주는 박쥐였을 수도 있지만, 사람에게 옮기기까지는 알려지지 않은 메커니즘이 있었을 수 있다고 분석했다.

존 코헨 박사 역시 “우한 시장이 신종코로나의 초기 확산에는 역할을 한 것 같지만, 발생의 진원지라고 확신하기 어렵다”며 “초기 확진환자 41명 중 27명, 보고에 따라서는 26명은 우한 시장과 연결되지만 극초반 환자를 포함한 전체의 45%는 연결되지 않는다. 이는 사람으로의 감염이 다른 곳에서 시작됐을 가능성을 시사한다”고 했다.

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사스코로나, 스파이크 단백질에 ‘정밀한 변화’…감염력은 그대로

모든 바이러스는 숙주의 세포 내에서만 생존할 수 있으며, 세포에 의존해서 증식한다. 따라서 모든 바이러스는 세포 표면에 있는 문(수용체)에 들어갈 수 있는 단백질(열쇠)이 필요하다. 세포에 결합하지 못한다면 바이러스는 혈액이나 조직액 속을 떠돌다가 인체의 면역 시스템에 의해 쉽게 제거된다.

바이러스의 특정 단백질은 세포의 특정 수용체에 결합할 수 있으며, 기존 연구에 따르면 코로나바이러스는 표면에 가시처럼 돋아난 스파이크 단백질을 인간 세포의 ‘ACE2’ 수용체 결합시켜 인체에 침투한다. ACE2 수용체는 인체 세포에 다수 존재하며, 사스 바이러스는 특히 폐나 소장 상피 내벽에 있는 ACE2 수용체를 통해 침입하는 것으로 나타났다.

루 교수 등의 란쳇 논문에서 신종코로나의 수용체 결합부위가 사스 코로나바이러스와 구조적으로 유사하다고 밝혔다. 스파이크 단백질이 수용체 결합과 살아있는 숙주 타겟팅을 책임지는데, 루 교수 등의 분자 모델링 데이터에 따르면, 신종코로나는 수용체 결합부위에 아미노산 돌연변이가 있었음에도 ACE2 수용체 통해 숙주 세포로에 침입할 수 있는 것으로 나타났다.

지난 1월 21일 중국과학원 상하이파스퇴르연구소, 우한대 바이러스학 국가중점실험실의 신톈 쉬와 공동저자들은 ‘과학중국 생명과학’에 게재한 ‘코로나바이러스의 스파이크 단백질에 관한 인간 감염위험성’ 연구논문에서 신종코로나에 관한 더 정확한 분석을 실었다.

“일반적으로 스파이크 단백질의 아미노산 서열은 코로나바이러스의 다른 부위와 비교하면 가변성이 크다. 또한 신종코로나는 인간감염 사스코로나와 유전적으로 거리가 멀다. 두 바이러스의 스파이크 단백질 역시 유사성이 낮다. 그러나 신종코로나의 수용체 결합부위만은 인간감염 사스코로나와 매우 닮았다.”

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“사스코로나의 스파이크 단백질에서 442, 472, 479, 487, 491번째 아미노산은 수용체 결합점으로, 바이러스의 사람 간 간염에서 중요한 역활을 하는 것으로 알려졌다. 놀랍게도 신종코로나의 스파이크 단백질은 이 중 4개가 교체됐에도 인체 ACE2 수용체와 강력한 친화력을 유지했다. 442, 472, 479, 487번째 아미노산이 바뀌었지만, 구조적 형태는 대부분 그대로였다.”

“신종코로나는 스파이크 단백질의 수용체 결합부위 3차원(3D) 구조가 사스코로나와 거의 똑같았기 때문에, 상호작용에 있어서 동등한 반 데르 발스(van der Waals)적 속성과 정전기력을 유지할 수 있었다. 즉, 우한 (신종)코로나 바이러스는 스파이크 단백질과 ACE2 수용체 결합을 통해 인간 감염이라는 중대한 공중 보건적 위험성을 지니고 있다.”

신종코로나가 사스와는 다른 바이러스라는 점은 이미 밝혀진 사실이다. 스파이크 단백질은 아주 쉽게 변화를 일으킨다. 그러므로 신종코로나와 사스는 바이러스의 유전자 서열, 단백질 구조, 스파이크 단백질의 기능마저 모두 달라야 자연스럽다.

그러나 신종코로나는 너무나 지능적이게도 특정한 부위에 정확하게 돌연변이를 일으키며 인체의 ACE2 수용체와 결합력을 유지했다. 바이러스는 어떻게 스파이크 단백질의 아미노산을 딱 4개만 변이시켰을까. 바이러스가 유전자 가위(CRISPR)라도 사용했다는 것인가?

놀라운 발견: HIV 바이러스에서 가져다 끼워맞춘 스파이크 단백질

지난 1월 27일, 인도 공과대학(the Indian institute of Technology) 연구팀인 프라산트 프라단(Prashant Pradhan)과 공동 저자들은 바이오아카이브에 발표한 ‘신종코로나의 스파이크 단백질에 이뤄진 독특한 삽입과 HIV-1 gp120와 Gag의 비정상적인 유사성’이라는 논문을 게재했다.

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논문의 교신저자인 미슈와짓 쿤두(Bishwajit Kundu) 교수는 단백질 유전자 및 유전자공학 전문가로 지난 17년간 생명과학·생물의학 전문 검색엔진인 펍메드(PubMed)와 권위있는 학술지 등에 41편의 논문을 게재했다.

해당 논문에서는 신종코로나의 스파이크 당단백질에서 다른 코로나 바이러스에서는 발견되지 않은 독특한 아미노산 잔기 4개가 삽입됐음을 발견했다며, 이는 에이즈 바이러스인 HIV-1 gp120 이나 HIV-1 Gag와 같거나 비슷하다고 했다.

흥미로운 것은 이들 아미노산 서열들이 따로 떨어져 있었으나, 신종코로나의 입체구조에는 영향을 주지 않아 수용체 결합을 그대로 유지했다는 것이다.

그러면서 “짧은 시간에 자연적으로 바이러스에 이런 독특한 삽입이 발생한다는 건 매우 믿기 힘든 일”이라고 덧붙였다.

그러나 이 논문은 현재 저자들에 의해 자진 철회됐다. 바이오아카이브는 정식 학술지가 아니라 동료 리뷰를 거치지 않은 논문 초고를 올리면 동료 연구자들이 의견을 게재하는 사이트다. 바이오 아카이브측은 “연구진이 기술적 접근과 결과 해석에 대해 동료 연구자들로부터 받은 의견을 반영해 논문을 수정할 예정”이라고 설명했다.

인도 공과대학 연구팀이 3D 모델링으로 분석한 신종코로나와 사스바이러스의 스파이크 당단백질 구조 | 그래픽 출처 ‘Uncanny similarity of unique inserts in the 2019-nCoV spike protein to HIV-1 gp120 and Gag’

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임상적 증거: 환자들에서 나타난 현저한 림프구 저하와 사이토카인 폭풍

인도 연구진의 주장이 만약 옳다면 신종코로나는 인간의 면역체계를 지휘하는 보조 T세포(CD4 Tcell)에 침투하고, 그에 따른 임상 증상이 발생할 것으로 예상된다.

이런 예상은 지난달 24일 국제학술지 란셋에 발표된 ‘신종코로나 환자 41명의 임상보고서’에서 뒷받침됐다.

중국 우한시 진인탄(金銀潭) 병원 부원장인 황차오린(黄朝林) 교수가 제1저자인 이 논문에서는 확진환자 41명 중 화난수산물시장과 관련된 경우는 27명(66%)이었다.

환자들은 발열(98%), 기침(76%), 갈증 또는 피로(44%), 가래생성(28%), 두통(8%), 객혈(5%), 설사(3%) 등의 증상을 보였고, 평균 8일에 걸쳐 55%가 호흡곤란으로 발전하고 63%가 림프구 감소를 보였다.

41명 모두 흉부 CT검사에서 이상소견으로 폐렴 판정을 받았으며 32%가 중증이었고 중중환자 중 6명(전체의 15%)가 사망했다. 중증환자는 사스 때와 마찬가지로 IL2, IL7, IL10, GSCF, IP10, MCP1, MIP1A, TNFα 등 사이토카인 수치가 대체적으로 높았다.

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또한 논문에서는 신종코로나 감염 중증환자 중 85%에게서 림프구 수가 1·0 × 109, /L 미만으로 나타났는데, 바이러스성 감염증에서 백혈수 수치가 낮은 현상이 흔하다는 것을 감안해도 놀라울 정도였다.

지난달 22일 중국 웹사이트 두 곳에서 신종코로나 감염증 진단과 치료에 대한 임상지침이 발표됐다. 우한 퉁지(同濟)병원에서는 림프구 감소증을, 화중공대 의대에서는 림프구 절대값 모니터링을 제안했다.

다른 코로나바이러스 진단 시에는 필수적이지 않지만, 신종코로나 감염증 환자를 진단할 때는 일정한 비율로 림프구 수치 모니터링이 임상적으로 의미있다는 뜻이다. 그런데, 림프구 중 대부분은 표면에 CD4단백질을 지닌 CD4+ T림프구다. CD4는 에이즈 바이러스가 인간의 면역세포를 침투할 때 결합하는 단백질이다.

신종코로나 감염증 환자들에게 나타나는 또다른 임상적 특징은 사이토카인(cytokines) 폭풍이다.

사이토카인 농도 증가는 인체가 외부에서 침투한 바이러스에 대항하기 위해 면역력을 과도하게 증가시켜 일어나는 현상으로 면역세포인 T세포의 활성화가 원인이다. 이 현상이 지속되면 신체 장기와 조직에 손상을 일으켜 심하면 급성 호흡기 질환으로 인한 사망까지 초래할 수 있다.

미국 질병통제센터는 “신종코로나 감염증 치료에 권장할만한 항바이러스 치료법은 없다”고 밝혔다. 다만, 국제적으로 HIV 치료제를 이용해 신종코로나 감염증을 완화시킨 몇몇 사례가 보고되고 있다.

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결론

신종코로나에 관해서는 과학적 질문들이 많다. 최근 발표된 과학 논문들에 근거해 볼 때, 신종코로나는 그 생성에 유전자공학이 개입됐을 수 있음을 암시하는, 전례없는 바이러스학적 특징을 지니고 있다. 신종코로나가 가져온 심각한 위협에 맞서 중국과 세계 각국의 사람들이 더욱 적절하게 대응할 수 있도록, 의문에 싸인 바이러스 발생과정 규명을 위한 과학자와 의사, 전문가들의 노력이 필요하다.